Dominancia y recesividad de las mutaciones

La mayoría de las mutaciones son recesivas:



La mayoría de las mutaciones son recesivas debido a que la mayor parte de los genes codifica para enzimas. Si un gen es inactivado la reducción en el nivel de actividad de la enzima puede no ser superior al 50% ya que el nivel de transcripción del gen remanente puede aumentarse por regulación en respuesta a cualquier aumento en a concentración del sustrato. Asimismo, la proteína en si misma puede estar sujeta a regulación (por fosforilación, por ejemplo) de tal forma que su actividad pueda ser aumentada para compensar cualquier falta en el número de moléculas. En cualquier caso, a menos que la enzima controle la velocidad del paso limitante en la ruta bioquímica, una reducción en la cantidad de producto puede no importar.
En el caso de la fenilcetonuria, es necesario reducir el nivel de la enzima a menos del 5% para que algún efecto sea aparente en el fenotipo. Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenilanina hidroxilasa, la cual convierte el aminoácido fenilalanina a tirosina. Si un individuo es homocigota para alelos que eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no podrá ser metabolizada y aumentará sus niveles en sangre hasta un punto en el cual comienza a ser dañina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta condición en los recién nacidos mediante el análisis de una pequeña gota de sangre (Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una condición conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimática.


Mutaciones dominantes:




*Haploinsuficiencia:
En este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para que el metabolismo sea el normal. Quizás la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reacción de una ruta metabólica. La telangiectasia hemorrágica hereditaria es una displasia vascular autosómica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosas y vísceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Está causada por una mutación en el gen ENG, que codifica para la endoglina, proteína receptora del factor beta transformante de crecimiento (TGF-beta). Quizás el TGF-beta no sea capaz de ejercer un efecto suficiente en las células cuando sólo está presente la mitad de la cantidad normal del receptor.

*Efecto dominante negativo:
Ciertas enzimas tiene una estructura multimérica (compuesta por varias unidades) y la inserción de un componente defectuoso dentro de esa estructura puede destruir la actividad de todo el complejo. El producto de un gen defectuoso, entonces, interfiere con la acción del alelo normal. Ejemplos de este efecto son las mutaciones que causan la osteogénesis imperfecta y ciertos tumores intestinales.

*Ganancia de función:
Es imposible imaginar que por una mutación un gen pueda ganar una nueva atividad, pero quizá el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Si esto es así, cómo puede ocurrir la evolución? Ejemplos en genética humana de genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo está dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B está determinada por 7 cambios nucleotídicos que llevaron a cambios en 4 aminoácidos. Probablemente sólo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-D-galactosiltransferasa. También hay muchos ejemplos de la evolución humana donde muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeño grupo de 3 genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y están bajo una regulación diferente.

*Dominancia a nivel organísmico pero recesividad a nivel celular:
Algunos de los mejores ejemplos de esto se ecuentran en el área de la genética del cáncer. Un ejemplo típico sería el de un gen supresor de tumor como en retinoblastoma.